Los canales de iones son proteínas que se ubican en las membranas de las células que componen los tejidos de nuestro organismo; estas máquinas diminutas permiten la entrada y salida de iones desde el espacio intracelular al extracelular y viceversa. Esta acción genera un sinnúmero de procesos fisiológicos, pero también, patológicos, por esta razón se han configurado como un interesante blanco terapéutico a nivel mundial. Tanto así, que actualmente los canales de iones son el segundo blanco farmacológico más común en la industria.
Una de las familias más grandes de canales iónicos en humanos, y particularmente la que estudiamos en el Núcleo Milenio MiNICAD, son los canales TRP (Transient Receptor Potential), los cuales se caracterizan por estar altamente involucrados en diversas funciones sensoriales de los seres vivos.
Uno de los canales de la familia TRP es TRPC5 una micromáquina sensible a frío. Este canal fue el principal foco de un reciente estudio realizado por el laboratorio de la Dra. Katherina Zimmermann, académica e investigadora de la Universidad Friedrich-Alexander Erlangen-Núremberg (Alemania) y parte de nuestra red de colaboradores internacionales. El artículo proporcionó evidencia funcional concreta de que TRPC5 cumple un rol trascendental en la detección del frío en los dientes.
En ese sentido, una de nuestras estudiantes de doctorado, Pamela Sotelo Hitschfeld, alumna de nuestro Investigador Asociado, Dr. Sebastian Brauchi, trabajó con la Dra. Zimmermann en este articulo científico, el cual fue publicado en la prestigiosa revista “Science Advances” (https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabf5567) y ha sido destacado en diversos medios internacionales.
¿Cómo llegaste a colaborar con el equipo de la Dra. Katharina Zimermann?
Realicé mi tesis de pregrado con el Dr. Sebastian Brauchi (http://minicad.cl/dr-sebastian-brauchi/), ahí conocí el fascinante mundo de los canales TRP. Bajo este prisma, tanto la versatilidad de la familia como la implicancia en tanto roles fisiológicos, capturó enormemente mi atención.
En ese sentido, y si bien mi tesis de pregrado había sido mayoritariamente sobre biología celular, yo sentía curiosidad por explorar y explotar más el lado fisiológico, entonces, ya que el Dr. Brauchi había colaborado con la Dra. Zimermann anteriormente, su trabajo en el área del dolor relacionado a canales TRP pareció calzar perfectamente con lo que yo buscaba en un programa de postgrado.
Si bien se conocían funciones del odontoblasto (célula dental) en torno a la formación de la dentina, este artículo es revolucionario en el sentido de ligar este tipo de células con la sensibilidad de los dientes al frío ¿Cómo llegaron a investigar aquello? Y ¿Qué sorpresas se llevaron en el proceso?
Esta historia comenzó varios años atrás cuando la Dra. Zimermann junto al equipo del Dr. David E. Clapham (Harvard Medical School), descubrieron que el canal TRPC5 era altamente sensible al frío, sin embargo, no estaba claro dónde cumplía este rol. Los ratones triple KO aún no pueden sentir frío.
Así surgió la idea de estudiar el diente, donde un estímulo frío puede generar una respuesta exacerbada al dolor. Bajo este escenario, la forma en la que se transmite el dolor en dientes no es del todo clara y existen varias teorías al respecto; la más aceptada es la de Brännströn, también llamada “Teoría Hidrodinámica”, la que postula que un estímulo cualquiera, frío en este caso, puede desplazar el líquido presente en los túbulos dentinarios, impactando sobre los terminales nerviosos del diente generando la respuesta de dolor. Sin embargo, podría haber más actores involucrados en esta respuesta, los terminales nerviosos se encuentran en próxima cercanía a los odontoblastos. De hecho, sus fibras (nerviosas) se proyectan junto a las prolongaciones del odontoblasto hacia el interior de los túbulos dentinarios. Se había descrito previamente la presencia de canales TRP en odontoblasto, TRPM8, TRPA1 y algunos TRPV, pero no se sabía con certeza que rol cumplían en este tipo celular.
Los primeros análisis fueron observar que TRPC5 se expresara en diente, efectivamente se observó presencia del canal tanto en diente de humano como diente de ratón. Al mirar más de cerca se observa expresión del canal en odontoblasto y fibras nerviosas. Ahora había que probar la funcionalidad y el rol que poseía TRPC5 en estos tipos celulares.
Una de las mayores sorpresas fue sin duda descubrir que el odontoblasto estaba involucrado directamente con la respuesta al frío. Esto es muy interesante porque demuestra que la respuesta de dolor en diente se produce de un modo muy diferente al de la piel, donde solo los terminales nerviosos son los involucrados.
¿Cuál es la relevancia del canal TRPC5 en este
proceso de transducción de la señal del frío?
Según nuestros registros, la detección del frío de TRPC5 indicaría una función de receptor sensorial esencial para los odontoblastos en la detección de frío dentinaria. Adicionalmente, la ubicación de TRPC5 en odontoblastos indicaría el sitio directo de la transducción de la respuesta al frío, proporcionando un mecanismo para la detección del frío prolongado a través de la sensibilidad relativa de TRPC5 al calcio intracelular y la falta de desensibilización. TRPC5, además de ser un sensor de frío de odontoblastos, podría actuar como sensor de estrés oxidativo durante la inflamación y prolongar esta respuesta de dolor en el tiempo.
¿Puede esta investigación ser el puntapié inicial
para una eventual terapia dirigida a la sensibilidad dental?
Claro que sí. Si bien uno no suele pensar mucho en la importancia de los dientes, basta un pequeño estímulo para que se convierta en un problema que afecta nuestra calidad de vida. Un diente que no se trata puede terminar en una septicemia comprometiendo la vida del paciente.
Si se pudiesen generar terapias para la sensibilidad que sean más específicas, de fácil acceso y que traten realmente el problema podría generar un gran impacto en la salud dental. En la gran mayoría de los países los tratamientos dentales poseen elevados costos y no todos pueden costearlos.
Adicionalmente una gran tarea en el campo del estudio del dolor es poder identificar las dianas específicas a ser tratadas para evitar efectos secundarios que causan los antiinflamatorios que actúan en rangos más amplios. Muchos causan daño hepático, somnolencia, gastritis e incluso adicción. Por lo que es vital identificar estos blancos moleculares y además entender cómo funcionan en su contexto fisiológico. Como ya se mencionó la forma en que se percibe el dolor (específicamente el frío en nuestro estudio) difiere entre diente y piel, por lo que no deberían ser tratados de la misma manera, y esto abre la posibilidad a que también sea diferente en otros tejidos.